אדווין בירמן

הביולוגיה של ההזדקנות1

ההזדקנות היא תהליך איטי

שסופו ידוע.

היא כרוכה

בירידת החיוניות של האורגאניזם

וביכולת ההתגוננות שלו

כנגד תחלואים שונים,

אשר תוקפים אותו

וגורמים למותו.

הניתן לעצור בעד התהליך,

או להאיטו?

קפאף לסורנה הרוסיה היא אשה נמוכה בעלת חוש-הומור מפותח ששערה הלבין זה-מכבר. לסיפור חייה, שאותו היא מגלגלת, דרושות שעות רבות של האזנה. מפני שזכרונה עדיין איננו בוגד בה, למרות שלדבריה היא עברה כבר את גיל 130 השנים.

כיום מצויים בעולמנו מיליונים רבים של אנשים שגילם עובר את ה-65. אולם, הבנתנו את תהליכי ההזדקנות היא מצומצמת, בעיקר כשמדובר בהבנת התהליכים היוצרים אנשים כקפאף לסורנה, או סניליות וחוליים אצל אחרים.

תהליך ההזדקנות הוא תהליך איטי, שתחילתו ברגע צאתנו לאוויר-העולם ; זהו תהליך גורלי, מאחר וסיומו ברור ומוכר: המוות. האספקט הגורלי המדכא של תהליך זה דחה את חוקרי הביולוגיה ודחפם לחקר ההתפתחות - שהיא תופעה ביולוגית מהירה, דרמתית ואופטימית יותר מאשר ההזדקנות. גם בחקר המחלות הגורמות בסופו-של-דבר למוות התרכזו רוב החוקרים באותן מחלות דרמתיות, אשר התפתחותן מהירה ומסוכנת באורח מיידי. חקר הביולוגיה של ההזדקנות - הנכלל במקצוע מיוחד "מדע ההזדקנות" או הגרונטולוגיה (gerontology) - הוא, איפוא, דל ביותר, וידיעתנו על התהליכים הבסיסיים שמרכיבים את תופעת הזיקנה אינם ברורים לנו כלל ועיקר.

אם ננסה להשיב על שאלה פשוטה לכאורה : מדוע מתים האנשים ? נמצא כי אין האדם "מת מזיקנה" אלא ממחלה מסוימת, אפשר לומר כי "הזדקנות" הוא אותו תהליך בסיסי המביא להסתברות הולכת וגדלה להיתקף כמהלות. ההזדקנות כרוכה בירידת החיוניות של האורגאניזם וביכולת ההתגוננות שלו כנגד תחלואים שונים. גם אם נימלט ממלחמות, תאונות או מגפות, הרי שלעולם לא נימלט מתהליך הזיקנה, המזדחלת לה בביטחה. למעשה זהה תהליך ההזדקנות במהירות התפתחותו אצל כל אדם ואדם, הואיל וסיכוייו של כל אחד הם רבים למות בין הגילים 65 ו-80 שנה. מעטים ימותו קודם-לכן ומעטים ימותו לאחר-מכן. ההיסטוריה הרפואית אינה יודעת לספר על מקרים רבים של אנשים שהגיעו לגיל של מעל 110 שנים, יש, איפוא, גבול עליון לאורך-החיים המצופה. מדענים עשו את החשבון, שאילו שמר האדם על החיוניות האופיינית לגיל 12 , היו סיכוייו רבים ביותר להגיע לגיל מופלג ! חיוניות-נעורים זו יורדת בהדרגה במשך השנים וסיכוייו של האדם להיוותר בחיים פוחתים והולכים ולמעשה אין הוא יכול לעבור את מחסום המאה.

אילו היה המוות תהליך אקראי, היו סיכוייו קבועים במשך כל החיים. משל למה הדבר דומה ? למהירות שבירתן של צלחות במטבח, או כוסות בקפטריה, שהרי שבירתן של אלה היא אקראית בהחלט, ואינה תלויה בגיל הכוס... אך הואיל והמוות אינו תהליך אקראי וסיכוייו גדלים עם השנים החולפות, שונה קו-החיות של האוכלוסייה מקו-החיות של הכוסות בקפטריה. קו-החיות של אוכלוסיית אנשים יש לו צורה הקרובה לזו של שתי צלעות במרובע, הואיל והחיות יורדת במהירות רבה יותר בשנים מאוחרות יותר מאשר בשנים מוקדמות יותר (תמונות 1 , 2) .

הסטאטיסטיקה מראה כי סיכויי המוות גדלים פי-שניים כל 8 שנים לערך. צורה זו של עקומת-החיות, שבה דעיכת-החיים מהירה יותר בגילים גבוהים יותר, היא טיפוסית במיוחד לארצות מפותחות ; בארצות אלה אין כמעט תופעות של תמותת תינוקות ומגיפות. אולם אפילו בארצות תת-מפותחות או באוכלוסייה הלא-לבנה של ארה"ב מוצאים צורה זו של העקומה, שבה ירידת החיות עולה באורח מואץ בגילים גבוהים והולכים (תמונה 3). התקדמות הרפואה הציבורית והדברת המגיפות והמחלות השונות, בעזרת תרכיבים ותרופות חדישות, מסיטות את עקומת החיות, הטיפוסית לארצות הבלתי-מפותחות, לזו הטיפוסית לארצות המפותחות (תמונה 3), אולם אינה משנה כלל את אופיו של הענף היורד של אותה עקומה בגילים הגבוהים. אין התקדמות הרפואה והדברת המגיפות פותרת את בעיות ההזדקנות ועדיין אין תוחלת החיים המאכסימאלית עולה על 90 או 100 שנה2 . לפיכך, מתקרבים יותר ויותר אנשים לגבול העליון של אורך-החיים. עובדה זו יוצרת בעיות חברתיות וכלכליות חמורות בארצות-השפע, אשר דווקא בהן עולה מיספרם היחסי של הזקנים מעל לגיל 65 3 .

ההזדקנות - תופעה כללית בעולם החי.

תהליך ההזדקנות אינו קיים רק באדם אלא הוא תופעה ביולוגית כללית בעולם החי. הצב מאיי גאלאפאגוס הוא בעל-החיים אשר אורך חייו הוא הגדול ביותר וגילו מגיע עד 175 שנה. מבין היונקים האדם הוא בעל תוחלת-החיים הגבוהה ביותר. אורגאניזמים חד-תאיים הם היחידים, שבתנאים מסוימים אין מושג המוות חל עליהם. הם גם היחידים שאינם מזדקנים, הואיל והם מתחלקים לעיתים תכופות לתאים חדשים ותהליך זה עשוי להימשך, לפחות באופן תיאורטי, עד לאינסוף. עובדה זו היא מעניינת ביותר הואיל והיא מצביעה על-כך שתהליך ההזדקנות הוא תהליך מיוחד לאורגאניזמים רב-תאיים. באלה חל כנראה תהליך ההזדקנות בכל הרמות של אירגון האורגאניזם : באיברים, ברקמות, בתאים, בחלקיקים התת-תאיים וייתכן שאף במולקולות.

בדיקת תהליך-ההזדקנות ברקמות האורגאניזם מלמדת כי דעיכת התהליכים הביולוגיים מתחילה זמן רב לפני המוות. מדידת תהליכים אלה ודעיכתם עם-הזמן מאפשרת את קביעת "הגיל הפיסיולוגי" של הריקמה. את תהליכי ההזקנות אפשר למדוד באופן פיסיולוגי באדם לאחר גיל 30 (תמונה 4). מגיל זה יש ירידה מתמדת, במהירות קבועה כמעט, ביעילות הפונקציות הביולוגיות השונות : כושר הנשימה, יעילות פעילות הלב והפעילות המינית. איבוד החיוניות, כלומר - הירידה ביעילות הפונקציות הביולוגיות של 1% לשנה לאחר גיל 30, מתרחשת אם-כך באופן ליניארי. ישנם תהליכים, כמו יכולת הרגולאציה של זרם-הדם, ויסות רמת-הסוכר בדם, או ויסות מהירות פעולת-הלב, הפועלים כשורה כל-זמן שהגוף נמצא במנוחה, אולם אינם מסוגלים יותר לעמוד בתנאי מאמץ גופני. האורגאניזם הזקן מגיב איפוא ביעילות פחותה לאתגרים שמציבה בפניו הסביבה החיצונית.

תופעות אלה של ירידת החיוניות בפעולות החיים השונות הן למעשה תוצאה של תהליך יסודי ביותר החל בכל הרקמות ואין הוא מוגבל לריקמה זו או אחרת. יש לחפש איפוא את התהליכים הבסיסיים החלים בתאים ואשר הם הגורמים, בסופו של-דבר, לירידת היכולת של הריקמה לבצע את תפקידה.

הזדקנות הרקמות והתאים יכולה להיחקר בחומר הבין-תאי או בחומר האל-תאי, בתאים המתחלקים ובתאים שאינם מתחלקים. בשלוש המערכות הללו יש לחפש את תהליכי היסוד של ההזדקנות.

שינויים ביוכימיים.

תשומת-לב רבה הוקדשה לתהליכים המתרחשים בקולאגן, שהוא המרכיב החלבוני העיקרי של גוף-היונקים, המצוי בין הרקמות. במהלך החיים מישתנה הקולגאן כך שמופרעת בו הדיפוסיה של חומרים חיוניים ממחזור-הדם אל הרקמות. שינויים אלה הם שינויים כימיים במיבנהו של הקולאגן, הגורמים לו להתקשות ולהעשות בלתי-גמיש, בעקבות התחברות-לרוחב של מולקולות קולאגן אלו לאלו. שינויים אלה בקולגאן גורמים גם להופעת סימני הזדקנות נראים לעין - התקמטות בעור, התקשחות האיברים, וכמובן לתופעות מסוכנות ביותר כמו הקשחת צינורות-הדם.

כאשר מתבוננים בתאים של ריקמה כלשהי במשך זמן מסוים רואים כי התאים המתחלקים מאבדים מאחידותם, סידורם בריקמה נעשה אקראי יותר וגודלם מישתנה. ברקמות שבהן התאים אינם מתחלקים - כמו בריקמת-העצבים - יש הרס ואובדן בתאים ואיבוד החיוניות של תאים אחרים. אחד מהסימנים הבולטים של הזדקנות התאים הוא איבוד יכולתם לבצע חילוף-חומרים של חומרים מסוימים וכתוצאה מכך לגרום להצטברותם ברקמות. חומר מעין זה הוא צבען פלורסצנטי הידוע כ"צבען הזיקנה" (lipofuscin). חומר-צבע זה נעכל בדרך-כלל ברקמות, אולם עם הזדקנות הריקמה הוא שוקע ומצטבר בתאים. אצל אדם בן 70 אפשר למצוא בתאי-הלב ובעצבים כמות גדולה של צבען העשויה להגיע עד ל-5% מנפח התאים. הצבען מכיל כמות גדולה של שומנים, אשר מקורם אולי בקרומי התאים הנהרסים. הצטברות צבען זה ממלאת כנראה תפקיד בירידת החיוניות של התאים שבהם הוא נאגר. הצטברות חלבון מיוחד, הידוע בשם עמילואיד (amyloid) חלה ברקמות המוח, הלב והלבלב (פאנקריאס) ואפשר למצוא אותו בכל ריקמה כזאת שנלקחת מאדם מת. ייתכן איפוא כי הצטברותו של העמילואיד, כמו זו של צבען-הזיקנה, מפריעה לפעולתם התקינה של התאים.

המנגנונים השונים המפקחים על חילוף התאים מאבדים, איפוא, מחיוניותם עם הזמן ומביאים להזדקנות הרקמות והאיברים. מנגנונים אלה פועלים גם בתרביות ריקמה ואפשר לעקוב אחרי הזדקנותן גם במבחנה. כך למשל ידוע כי תאי-אדם בתרבית-ריקמה, אינם מסוגלים להתחלק יותר מאשר 50 פעם. ישנם תאים רבים אשר אינם מסוגלים להתחלק יותר מאשר 20 פעם. עובדה זו מרמזת על אי-היכולת של האבר או הריקמה להתחדש עד אינסוף.

פגמים בחלבונים, בחומצות-גרעין או בהורמונים.

כיום אין בידי החוקרים מדדים ביוכימיים או מולקוליים למדוד את תהליכי ההזדקנות בריקמה ואי-אפשר לאמוד בכלים מולקוליים את גילה של הריקמה. קיימות היפותסות שונות המנסות להסביר את התהליכים המתרחשים בתא והמביאים בסופו-של-דבר להזדקנותו ולמותו. כך למשל לא ידוע אם ירידת פעילותה של הריקמה נובעת מהצטברות חומרי-פסולת, העלמות אנזימים חיוניים לתהליכים המטאבוליים, ושינויים פיסיקאליים (תהליכי דנאטוראציה) במאקרומולקולות (מולקולות-הענק של הגוף החי) - בחלבונים, בחומצות-הגרעין ואולי גם ברב-סוכרים - או שמא היא נובעת מירידת מיספרם הכללי של התאים, מבלי שחל שינוי מהותי במטבוליזם של כל תא בנפרד. חוקרים שונים הציעו כי מנגנון ההזדקנות קשור בירידת יעילותם של תהליכי השיכפול של הדנ"א הכרומוזומי. אם תהליך השיכפול של הדנ"א יאבד מדיוקו יעלה שיעור המוטאציות בתא ועל-כן יעלה גם הסיכוי של התא להיות לתא בלתי-נורמאלי, אשר אינו מסוגל עוד למלא את הפונקציות הראשוניות שלו. עדות למנגנון זה נמצאה בתצפית כי בתאים "זקנים" מופיעים עיוותים ושברים כרומוזומיים.

מוטאציה של תא נורמאלי עלולה גם להופכו לתא סרטני. ואכן ידוע כי תהליכים סרטניים שכיחים יותר בגילים מבוגרים יותר. תיאוריה אחרת טוענת כי תהליכים אלה כרוכים בפגיעה במערכת המייצרת נוגדנים בגוף ומופיעות מחלות אוטואימוניות. תיאוריה זו טוענת כי המוטאציות חלות בתאים המייצרים נוגדנים. בעקבות מוטאציות אלה יוצר התא נוגדנים כנגד רקמות הגוף עצמו, תהליך שהוא בלתי-נורמאלי. יחסי-הגומלין של הנוגדנים עם תאי-הגוף גורמים בסופו-של-דבר למוות, כשם שהנוגדנים כנגד חיידקים ונגיפים גורמים להכחדתם. סימוכין לתיאוריה זו נמצאת בעובדה כי אכן מצויים בדמם של אנשים זקנים נוגדנים כנגד רקמות שונות בגופם, כמו ריקמת בלוטת-המגן, הקיבה ורקמות אחרות.

תיאוריה אחרת טוענת כי תופעת ההזדקנות נובעת מהתהוות חוסר-איזון הורמוני בגוף, בעיקר חוסר-איזון בהורמוני המין. האמונה בתיאוריה זו הביאה לייצורן של תרופות-פלא "מחדשות נעורים", שהן בעיקרן תמציות של אשכי נמרים או תכשירים אכזוטיים אחרים של הורמוני-מין. למעשה אין לתיאוריה זו סימוך מדעי ואין בידי הורמוני-המין לספק את הנעורים הנצחיים שאליהם משתוקקים אנשים רבים.

מהו תפקיד התורשה ?

ישנם גם אלמנטים תורשתיים בתופעת ההזדקנות ובשכיחות המחלות המופיעות בגיל מבוגר. אורך-חיים קצר והנטייה למחלות כמו סרטן ומחלות-לב נמצאו שכיחים במשפחות מסוימות. התופעה ההפוכה, של אורך-חיים ניכר ובריאות טובה, אף-היא מופיעה לעיתים באופן בולט במשפחות מסוימות, או אף באוכלוסיות הומוגניות למדי, באזורים מוגדרים בכדור-הארץ. ידועה גם העובדה כי הנקבות חיות יותר מהזכרים, לא רק אצל בן-האדם. קיימים מחקרים המוכיחים כי אין אצל בן האדם קשר בין הפעילות המינית המוגברת כביכול של הגבר לבין מותו המוקדם יותר. להיפך , מחקרים סטאטיסטיים באוכלוסיית כמרים אנגליקאניים ופרוטסטאנטיים באנגליה הוכיחו כי אורך חייהם הממוצע נמוך4 מזה של גברים נשואים, המקיימים פעילות מינית סדירה. יש, איפוא, להתייחס בזהירות לדעות רווחות מעין-אלה. מעניין כי החכמים הסיניים וההודיים האמינו כי פעילות מינית מוגברת היא דווקא סגולה לחיים ארוכים, ולא לחיים קצרים כמו שחושבים רבים מאנשי המערב. על-כן, הטיפו החכמים הסיניים וההודיים לפעילות מינית מוגברת גם בגילים מבוגרים, כסגולה לאריכות-ימים. למרות שנראה כי פילוסופיה זו של הסינים וההודים מוגזמת5 , מראה הסטאטיסטיקה בארה"ב כי אורך חייהם של הגברים הנשואים גבוה מזה של הרווקים. אין ספק כי ההסבר לתופעות הללו איננו פשוט, וגורמים אחרים הקשורים לאורח-החיים של הנבדקים חייבים להילקח בחשבון כדי להסביר הבדלים מעין-אלה.

גישות ניסויות לשינוי תהליך ההזדקנות.

למרות שאין מבינים די-הצורך את המנגנונים הבסיסיים המביאים להזדקנות, נערכים זה שנים רבות ניסויים שמטרתם להשפיע על תהליך ההזדקנות ובעיקר להאיט אותו. גישה אחת טוענת כי תהליך החיים הוא מתוכנת; האורגאניזם עובר שלבים מתוכננים של התפתחות - גידול, התמיינות ולבסוף הזדקנות. אחת המסקנות הנובעות מחשיבה זו היא כי ככל שתהליך הגידול וההתמיינות מהיר יותר, כן מוחש תהליך הזדקנות. לפיכך, אחת הדרכים הניסויות היא לעצור בעד תהליך ההזדקנות, תוך האטת תהליכי-החיים, למשל באמצעות הזנה בלתי-מספקת. ניסויים שנערכו בבעלי-חיים אכן הובילו להארכת חייהם, בניסויים הקלאסיים של מקיי(McKay) האכילו חולדות במזון דל-קאלוריות אך נאות מבחינת אבות-המזון והוויטאמינים. חולדות אלה אמנם גדלו לאט יותר, אולם הן גם חלו פחות במחלות קשות או כרוניות, המופיעות בתדירות גבוהה יותר בחולדות הגדלות בתנאים תקינים. חולדות אלה נהנו מבריאות טובה יותר והאריכו ימים הרבה מעבר לתחום המקובל. המנגנון הפיסיולוגי האחראי להארכת חייהן של החולדות באמצעות דיאטה כזאת אינו ברור כל-עיקר.. ואולם הטיפול ההפוך, בדיאטה מועשרת והזרקות של הורמון-הגידול לא הביאו לקיצור חייהן של החולדות. אמצעים אחרים להחשת תהליך ההזדקנות, פרט להקרנה בקרני-X, אף-הם לא הביאו לתוצאה המצופה. הקרנה בקרני-X מעלה למעשה את תדירותן של מחלות מסוימות, כמו גידולים סרטניים, ועל-כן היא מביאה למוות מוקדם יותר.

בהקשר לכך מעניין לציין כי ישנה מחלה נדירה ביותר באדם והידועה בשם הזדקנות מואצת (הסינדרום על-שם ורנר). אנשים הסובלים ממחלה זו מתים בגיל שבין 20 ל-40 שנה והופעתם היא כשל אדם זקן. עורם יבש ומקומט, שערם נשר זה-מכבר, שריריהם לא יצלחו, נשימתם קצרה וכל הופעתם אומרת זיקנה, למרות שגילם הכרונולוגי צעיר6 . ההזדקנות המואצת מגדילה את הסיכוי למחלות אצל אנשים אלה ואכן הסיבות העיקריות הגורמות למותם הן, בדרך-כלל, גידול סרטני או טרשת העורקים. סימנים אחרים של הזיקנה אינם מופיעים במחלה זו, לדוגמה - שינויים ברקמות-החיבור או הופעת צבען-הזיקנה ברקמות. במחלה זו ישנם, איפוא, תהליכים מסיימים אשר מואצים ומוגזמים, בעוד שתהליכי אחרים האופיינים לזיקנה אינם מואצים. המחקרים המבוצעים במחלות אלה עוזרים, במידה מסוימת, להבנת אספקטים של תהליכי ההזדקנות.

הערות סיכום.

מכל שנאמר עד-כה מתברר כי אין אנו מבינים את הבסיס הביולוגי של תהליך ההזדקנות. הרפואה מצליחה יותר ויותר להתגבר על חוליים ספציפיים ועל-כן היא משפרת את סיכוייו של האדם להגיע לגיל מבוגר. אולם הרפואה המודרנית לא הצליחה לעצור בעד תהליך ההזדקנות, המזדחל לו לאיטו והדואג לכך שהאדם לא יוכל לעבור את מחסום המאה. אין למעשה לתמוה כי המצב הוא כזה, הואיל וכל-עוד התהליכים הפיסיולוגיים הבסיסיים של ההזדקנות אינם מובנים, קשה לצפות כי הרפואה תוכל לעשות יותר מזה.

האפשרויות הנראות בעתיד לטיפול במצבים הנובעים מהזדקנות הם בעיקר טיפול ברפואות והחלפת איברים באיברים צעירים או "בחלקי-חילוף". ככל שטיפולים אלה יצליחו תוארך תקופת החיות והערנות של האדם עד לגיל מבוגר ביותר, מבלי לעבור את המחסום העליון של הגיל הנוכחי. מצב זה יביא לכך כי עקומת החיות תיהפך להיות ישרת-זווית יותר ויותר, כאשר תהליך ההזדקנות יידחק לגיל מבוגר, סמוך ליום-המוות7 . מצב זה מזכיר את המצב המתואר ברומן המפורסם של אלדוס האכסלי (Huxley) "עולם חדש נועז", שבו מתאר הסופר המפורסם עולם שבו אנשים נשארים צעירים במשך כל חייהם, אולם מתים באותו תחום גילים שבו הם מתים כיום.

לקריאה נוספת.

Aging; The Biology of Senescence, Holt, Rinehart dt 1964. .Alex ,Comfort .Winston, New York

.The Process of Aging. Signet Science Library 1964. .Comfort, Alex .Time, Cells, and Aging, Academic Press 1962. .Strehler, B; L

1 . הועתק מכתב העת "מדע" עתון מדעי לכל, כרך י"ח - 6 (1973) שבהוצאת מוסד ויצמן לפירסומים. המאמר מובא באישור מיוחד של מערכת "מדע". ההערות - של עורך "אסיא".

2 . השוה לדברי המשנה בפרקי אבות פרק חמישי משנה כ"א ובפירוש רש"י ור' יונה שם.

3 . על המצב בישראל בכלל ובירושלים בפרט ראה לקמן עמ' 141-142. - העורך

4 . די קשה לקיים מחקרים מבוקרים על תדירות הפעולות המינית. ואין ספק שמחקרים רטרוספקטיביים בכלל, ומחקרים רטרוספקטיביים מסוג זה בפרט הם בעלי ערך מדעי מוגבל. לגבי יחס הפוסקים למחקרים לא מבוקרים - ראה לדוגמא שו"ת הריב"ש סי' תמ"ז, הובא באסיא ל"ג (תמוז תשמ"ג) עמ' 14 הערה 5, וב"ספר אסיא" ד' עמ' 236 הערה 5. -העורך

5 . ע"פ השקפת חז"ל ההגזמה בפעילות מינית מזיקה מאד, אך פעילות סדירה מינימלית - חיונית ומועילה.

ראה מסכת גיטין דף ע' עמ' ב' ש"דרך ארץ" הינו אחד הדברים ש"רובן קשה ומיעוטן יפה", ועל נזק ההגזמה ראה מסכת שבת דף קנ"ב עמ' א' "דברים שאדם עושה בילדותו משחירים פניו לעת זקנתו" ובפירוש רש"י שם. וכן מאמר רבא (שם) כל השטוף בזימה זקנה קופץ עליו.

מצד שני, בשבח הסדירות המאופקת, ראה מסכת יבמות דף ס"ב עמ' ב' : "נשא אדם אשה בילדותו ישא אשה בזקנותו, היו לו בנים בילדותו יהיו לו בנים בזקנותו שנאמר : בבוקר זרע את זרעך ובערב אל תנח ידיך".

את ההגדרה הרפואית למידה הנכונה של פעילות מינית מביא הרמב"ם בהלכות דעות פרק רביעי הלכה י"ט. - העורך .

6 . (Werner's Syndrome).

קיימת גם מחלת ילדים נדירה (Progeria) , כאשר מגיל 3 שנים פוסקת הגדילה ומופעים סימני הזדקנות. והחולה נפטר לעיתים קרובות ממחלות העורקים הכלילים בגיל ההתבגרות. הסתידות עורקים (arteriosclerosis) תיתכן ככר בגיל 5. ראה :

.916 .p (1977) .Abraham M. Rudolph, Pediatrics, 16th ed

- העורך .

7 . ראה מדרש רבה, בראשית פרשה ס"ה פסקה ט'; ובפרקי דר' אליעזר פרק נ"ב. - העורך.